سکوت ژن ها، دیدگاه جدیدی به نقش پذیری ژنی
25 نوامبر 2015- دکتر Tanimotoاز دانشگاه Tsukubaدرژاپن ما را به درک مکانیزم های زیربنایی پدیده ی نقش پذیری ژنی نزدیک تر کرد. نقش پذیری ژنی یا genomic imprintingیکی از نمونه های اثرات وراژنتیک یا اپی ژنتیک است. نقش پذیری ژنی زمانی رخ می دهد که فرزند هتروزایگوس (aAیا Aa) تنها یک الل رابسته به اینکه آنرا از کدام والد دریافت کرده باشد، بروزدهد. درنتیجه فرزند Aaکه الل Aرا از پدر و aرا از مادر دریافت کرده است، فنوتیپ Aرانشان می دهد درحالیکه فرزندaAکه الل A را از مادر و a را از پدر دریافت کرده است، فنوتیپ aرا نشان می دهد. دراین پدیده ، هموزایگوس (aaو AA) هر دو فنوتیپ یکسانی را نشان می دهند.
محققان قطعه ای از DNAرا شناسایی کردند که در فرآیند نقش پذیری مربوط به ژن Igf2/H19، دو ژنی که فرآیند نقش پذیری برای اولین بار درآنها کشف گردید، نقش دارد. اگر فرآیند نقش پذیری در این ژنها بصورت ناصحیح صورت گیرد، می تواند به سندرم رشد بیش از حد و یا کوتولگی منجر شود ،همچنین این دو ژن نقش مهمی در برخی از سرطانهای کلیه و کبد بازی می کنند.
هر یک از ما دو کپی یا دو نسخه ازهر ژن (یکی ازمادرو یکی از پدر) به ارث می بریم. برای اکثر ژنها هر دو نسخه فعال هستند در تعداد کمی از ژنها یکی از نسخه ها بسته به منشاء والدین خود خاموش می شود. به این ژنها اصطلاح imprintingاطلاق می شود زیرا یکی از نسخه های آن از طریق تغییراتی در DNAتخمک یا اسپرم بر چسب گذاری شده است. مکانیزم این فرایند بخوبی مشخص نیست اما این مکانیزم ها در ایجاد تغییراتی درDNAکه سپس حذف و درهنگام تولید تخمک یا اسپرم مجدداً ایجاد می شوند، دخیل هستند. دراین تغییرات توالی DNAتغییر نمی کند اما تغییرات اپی ژنتیک اتفاق می افتد.
به طورعادی یکی از نسخه های یک ژن خاموش است اما اگر در فرآیند نقش پذیری خطایی رخ دهد ممکن است درنهایت هر دونسخه ی ژن فعال یا غیرفعال و خاموش شوند. این اتفاقات می تواند به رشد غیر طبیعی، اختلالات رفتاری، سرطان و بیماریهای مختلف مانند سندرم Prader-Williو Angelmanبیانجامد. محققان دریافتند که اختلالات نقش پذیری ژنی با دیابت نیز ارتباط دارد.
همانطور که در آخرین شماره ی مجله ی معتبر Developmentآمده است، دانشمندان دانشگاه Tsukubaو موسسه ی بیوتکنولوژی وعلوم زیستی ناگاهاما، دانشگاه اوزاکا و موسسه ی تحقیقات ملی سلامت کودکان به بررسی زمان و چگونگی نقش پذیری ژنهای Igf2/H19درمراحل تکامل اولیه ی موش پرداختند .
ژنهای Igf2/H19درموش از بهترین ژنهای imprintingهستند و الگوی نقش پذیری آنها مشابه با ژنهای معادل آنها درانسان است و همین موضوع آنها را به نامزدی ایده آل برای تحقیقات مبدل کرده است.
ژنهای imprintingتوسط یک توالی از DNAکه درنزدیکی آنها هستند، کنترل می شوند که به آن ناحیه ی کنترلی نقش پذیری یا ICRs می گویند. این ناحیه دارای تغییرات خاص والدینی است که شامل متیلاسیون DNAمی باشد. متیلاسیون یک واکنش شیمیایی است که در آن مولکولهای کوچکی بنام گروه های متیل به قطعات مشخصی از DNAمتصل می شوند.
در ژنهایی که فرایند نقش پذیری ژنی بروی آنها اتفاق می افتد، متیلاسیون یکی از راههایی است که درآن یک ژن از منشاء والدین در طول تشکیل تخمک یا اسپرم بر چسب گذاری می شود. ناحیه ی کنترلی یا ICRsتوسط پروتئین هایی بنام متیل ترانسفرازها (DMTs) درحین فرآیند تکامل تخمک و اسپرم متیله می شوند. این متیلاسیون بصورت صحیح بروی ژن imprintedدرسراسر تکامل حتی درمراحل اولیه ی جنینی جائیکه ژنوم تحت برنامه ریزی مجدد و گسترده ای قرار می گیرد (مانند حذف متیلاسیون از DNA)، حفظ می شوند.
درناحیه ی کنترلی ژن H19در موش، DNAتوسط دو آنزیم متیل ترانسفراز بنام های Dnmt3aو Dnmt3Lدرمراحل تشکیل اسپرم متیله می شود. این متیلاسیون درکپی پدری ژن Igf2/H19بعد از لقاح حفظ می شوند و این ژنها imprintedباقی می ماند. محققان به بررسی زمان و چگونگی این متیلاسیون درحین تشکیل جنین پرداختند.
محققان با استفاده از یک استراتژی ظریف ژنتیکی در تولید گونه های مختلف موش هاش تراریخته از طریق لقاح متقابل متوجه شدند، متیلاسیون ویژه ی نسخه ی پدری در ناحیه ی کنترلی H19بلافاصله پس از لقاح صورت می گیرد و برای انجام این فرآیند متیل ترانسفرازهای Dnmt3aو Dnmt3Lمادری وارد عمل می شوند(موجود در تخمک)، این اولین نمونه از نقش Dnmt3Lدرمراحل اولیه ی تشکیل جنین است.
هنگامیکه دانشمندان فرآیند متیلاسیون H19 ICRرا در هنگام تشکیل اسپرم درموش تا حدی مسدود کردند، متیلاسیون پس از لقاح این ناحیه نیز انجام نگردید. بنابراین بنظر می رسد احتمالاً H19 ICRیک برچسب اپی ژنتیک ناشناخته به غیر از متیلاسیون DNAرا درحین تشکیل اسپرم دریافت می کند که پس از لقاح ماشین متیلاسیون مجدد DNA، این علامت را شناسایی می کند.
نامزدهای احتمالی این علامت اپی ژنتیک در حین تشکیل اسپرم تغییرات در انواع هسیتونهایی است که اطراف DNAقرار گرفته و DNAبروی آنها پیچیده می شود. سپس دانشمندان توانستند ناحیه ای را که متیلاسیون پس از لقاح بروی آن انجام می شود و در آغاز ICRدرمنطقه ی 5'قرار می گیرد، شناسایی کنند. حذف این ناحیه 5'از ناحیه H19 ICRدر موش موجب از دست رفتن متیلاسیون بروی کپی پدری این ژن و بیان غیر طبیعی H19و ژنهای همسایه ی imprintedآن یعنی Igf2و عقب ماندگی در رشد می شود. این اولین نمونه از توالی تنظیمی DNA است که قادر به تنظیم متیلاسیون نسخه ی H19 ICRپدری است.
دکتر Tanimotoنتیجه گیری نمود که بخش H19 ICRبرای متیلاسیون DNAجدید پس ازلقاح ضروری است و این فعالیت درحفظ متیلاسیون H19 ICRدرمراحل اولیه ی تشکیل جنین نقش دارد . یکی از گام های بعدی یافتن علامت اولیه ای است که دستور حک متیلاسیون DNAرا در مراحل اولیه ی تشکیل جنین صادرمی کند و مسئول اختلالات نقش پذیری ژنی در انسان است.
با استفاده از این اطلاعات درآینده می توان درمانهای جدیدی را در سطح ژنتیکی انجام داد برای مثال به منظور بهبود علایم یک بیماری، می توان بیان مجدد نسخه هایی از ژنهای ساکت والدین را در بیماران القا کرد.